人体类器官和器官芯片技术用于新冠肺炎等流行病研究进展

由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19）对人类生命构成了重大的威胁。虽然动物模型和单层细胞培养被用于发病机制研究和疾病疗法的开发，但仍然缺乏能够更准确反映人类对这种新型冠状病毒相关反应的模型。干细胞类器官和器官芯片已成为构建仿生体外三维（3D）组织或器官模型的两种前沿技术。

中国科学院大连化学物理研究所秦建华课题组以“Human Organoids and Organs-on-Chips for Addressing COVID-19 Challenges”为题，在Advanced Science期刊发表了类器官和器官芯片的研究进展综述，介绍了这两个模型系统的主要特点，总结了这些病毒学研究技术的最新进展，并强调了它们在应对COVID-19方面的作用。最后讨论了在开发先进人体器官模型方面的未来机遇和挑战，以及它们在加速转化应用以提供COVID-19和其他新兴流行病的疫苗和治疗方面的潜力。

类器官和器官芯片技术的发展取得了重大进展，促进了体外近生理三维组织和器官的构建。类器官是根据发育生物学原理，由干细胞自组织形成的三维（3D）多细胞组织。相比之下，器官芯片是体外微流控细胞培养设备，包含活细胞居住的微通道，是从微制造技术和生物工程策略演变而来的。它们可以重建各种器官的微型功能单元，如肺、肠或神经网络。类器官和器官芯片都显示出能够反映病理生理学和宿主对不同疾病的反应，这可能为COVID-19研究提供新的机会（图1）。在这篇综述中，研究人员总结了使病毒感染研究成为可能的最新类器官和器官芯片技术，强调了它们在COVID-19研究中的进展，并讨论了通过综合工程策略构建先进人体器官模型以对抗新出现的传染病和未来流行病的前景和挑战。

图1 体外人体器官模型用于COVID-19研究

由SARS-CoV-2引起的COVID-19在临床上表现出广泛的症状，如发热、肺炎、异常疼痛和累及不同器官的共济失调。类器官是通过自组织从人类干细胞（如ASC和PSC）中衍生出来的3D多细胞簇，类似于天然组织。器官芯片是一种生物工程微流控细胞培养设备，可以模拟细胞微环境（例如流体流动、拉伸和组织界面），重现人体器官的功能单元。这两个生理相关的组织/器官模型系统可用于研究COVID-19发病机制和人类相关反应，促进其在疾病建模、药物/疫苗开发、免疫反应、病毒传播、宿主-病毒相互作用和个性化治疗中的潜在应用。

肺是SARS-CoV-2感染和复制的主要靶器官，SARS-CoV-2主要通过呼吸途径传播。在严重的COVID-19病例中，病毒可从上呼吸道进入肺部，导致呼吸衰竭和远端肺泡损伤。先前的研究通过单细胞RNA测序或基因图谱分析表明，血管紧张素转换酶2（ACE2）和跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的表达对于SARS-CoV-2进入气道和肺泡上皮细胞至关重要。来源于PSC或ASC的人肺类器官是再现呼吸道组织学和功能的有效工具，可作为研究SARS-CoV-2动力学、向性和宿主反应的器官型模型。最近的研究已经开发出气道和肺泡类器官来研究SARS-CoV-2感染。例如，有研究人员使用hPSC衍生的肺类器官发现，肺泡II型样（AT2）细胞可接受SARS-CoV-2感染和病毒诱导的趋化因子和细胞因子的产生，这与COVID-19患者免疫反应的临床结果一致。类似地，人类肺泡模型和基于原代肺干细胞的肺泡均证实了AT2细胞的可感染性和SARS-CoV-2介导的干扰素反应的诱导（图2A）。值得注意的是，许多AT2类器官或肺泡中含有顶端ACE2的细胞位于内侧。因此，为了研究SARS-CoV-2感染，相关研究人员建立了apical out AT2类器官，以促进病毒进入外部类器官表面表达ACE2的顶端细胞。

图2 模拟SARS-CoV-2感染的类器官

为了应对研究COVID-19疫情中病毒发病机制和开发有效疗法的需要，不同类型的器官芯片，如肺芯片，已被用来研究人类对SARS-CoV-2感染的相关生理和病理反应。已有相关研究构建了一种微工程人肺芯片，用于模拟天然SARS-CoV-2引起的肺泡感染，并评估抗病毒化合物的疗效（图3A-D）。

图3 人类肺部和肠道芯片用于SARS-CoV-2诱导的组织损伤和免疫反应研究

类器官和器官芯片在研究COVID-19和病毒感染方面显示出广泛的效用，但仍然缺乏包含各种细胞成分（如血管和免疫系统）的模型。单独模式在满足应对新出现和重新出现的流行病所需的广泛需求方面能力有限。新开发的类器官芯片技术在构建高保真器官模型方面显示出巨大潜力。未来，这项技术可以通过额外的微流控元件来实现，如在线生物传感器、3D打印、基因编辑、高含量显微镜图像和多组学，以创建更复杂和快速的下一代器官模型制作（图4），从而促进潜在疗法的开发，以应对COVID-19或后续其他疫情的挑战。

图4 下一代人体器官模型示意图

总体而言，类器官和器官芯片是应对COVID-19挑战的有用平台，但它们的能力仍然有限。先进的人体器官模型可以通过将类器官和器官芯片与其他方法相结合来实现，包括3D生物打印、多组学、生物传感器和人工智能。预计下一代人体器官模型将揭示病原体传播的特征，并为系统反应分析、个性化药物以及新型药物和疫苗开发提供新的机会。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202105187