可精准控制万古霉素药物剂量的微针贴片用于治疗MRSA皮肤感染

据麦姆斯咨询报道，使用微针贴片可以将有效浓度的万古霉素药物局部递送至耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的皮肤部位。这为针对局部皮肤病的靶向给药提供了新方法。瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）两位研究人员Georgios A Sotiriou和Liv Eidsmo对此进行了科学研究。

皮肤和软组织感染（SSTI）是当今医疗保健领域面临的主要挑战，尤其是由耐甲氧西林或多重耐药性金黄色葡萄球菌引起的感染，传统的抗生素疗法对其无效。这类感染对免疫功能低下的患者（如原发性免疫缺陷或接受化疗的癌症患者）来说，可能是致命的。为了对抗多重耐药性感染，全球众多医学协会推荐使用万古霉素抗生素进行全身治疗。万古霉素是一种亲水性糖肽，分子量（MW）为1500Da。

然而，皮肤屏障会阻止身体对分子量大于500Da分子的吸收，并且由于胃肠道吸收了万古霉素会引发一些副作用，所以需要静脉给药来治疗MRSA感染。然而，静脉给药需要高剂量的万古霉素，才能在被感染的皮肤组织上达到有效的药物浓度。而这些高剂量的万古霉素往往会引起新的临床挑战，其副作用包括肾功能衰竭、局部疼痛、血栓性静脉炎，甚至过敏反应或红斑等，而这些可能促使其耐药性进一步加强。鉴于万古霉素对MRSA感染的有效性，局部使用具有精确剂量配方的万古霉素，将拓展局部MRSA感染的治疗选择。

万古霉素微针阵列的研制

为了应对这一棘手的挑战，最近，卡罗林斯卡学院的两位研究人员开发了一款由微针阵列组成的新型贴片，可以局部递送万古霉素。该微针阵列由微型化的微米级针头组成，可有效负载药物，以高度局部化和相对无痛的方式递送。尽管微针有多种形状及结构，但最常用的是由包含药物的水溶性聚合物组成的微针阵列。当贴片与皮肤接触时，微米级针头刺穿角质层（表皮），皮肤内部局部潮湿的环境迅速溶解（几分钟内）基质聚合物，局部释放有效载荷的药物。

通常，该类微针阵列是通过将载药聚合物溶液浇注在微针模具上，随后分离实心微针贴片制成。然而，将微针技术成功应用于临床的一个重大挑战是对贴片中最终药物剂量的控制不佳。为了克服这一困难，微针贴片分两个阶段制造：首先将载药水溶性聚合物浇注成针状，然后将不含药物的聚合物浇注成支撑材料。在该项研究中，两位研究人员仔细挑选支撑聚合物材料，使万古霉素表现出较差的扩散性，这提升了这款微针贴片的设计。该设计基本上可以保证精确的剂量配方——仅存于微针针头中。

微针阵列图示：微米级针头刺穿皮肤角质层（表皮）以释放有效载荷药物

为了进一步研究微针贴片的潜力，研究人员首先验证了它们刺穿皮肤的能力。他们使用解冻的猪皮和人体皮肤，验证了在这两种情况下，制造的微针贴片均可以成功刺穿皮肤，形成100~200毫米深的空洞，破坏表皮和真皮交界处。其中一个最大的优势是，万古霉素不是通过皮肤运输的，它主要在皮肤内局部沉积和保留。这是获得必要的药物浓度，以治疗局部MRSA感染的基本条件，因为药物通过皮肤扩散进入血液会影响药效，并引发进一步耐药性。万古霉素在皮肤层的滞留，可能由于其糖肽抗生素相当大的分子量，据文献记载，已经观察到较小的药物分子很容易渗透皮肤并进入血液。

在琼脂扩散试验中，使用MRSA生长抑制模型，在体外研究了开发的微针贴剂的抗菌功效，验证了保持活性的药物从微针中释放，并阻止了MRSA的生长。最后，使用猪皮的离体感染模型证明了万古霉素可被成功递送到皮肤中，根据MRSA的潜伏期和初始量，其生长速度被抑制了多大三个对数。实验结果展示了载有万古霉素的微针在对抗高度危险的MRSA皮肤感染方面的潜力。此次不仅在体外人体皮肤进行了实验，而且在体内传统鼠类MRSA动物模型和具有人类皮肤异种移植物的人源化小鼠模型中也进行了实验，为下一步研究提供了机会。

接下来该做什么？

不穿透皮肤屏障的分子的精确沉积开辟了几个令人兴奋的治疗途径。顺理成章，下一步是优化万古霉素的抗菌作用，因为该实验模型允许同时沉积多种模式，或者使药物作用适应各种生理参数，如pH值或温度。通过将万古霉素等活性药物与提供最佳pH值或温度条件的化合物以及其它杀菌剂共同使用，可研究对感染的根除。这可以通过将药物加载到纳米载体上来实现。采用具有多种抗菌机制的装置应对MRSA皮肤感染，不仅能提高疗效，还可最大限度地减少抗菌素耐药性的出现。

在这一概念的验证中，万古霉素等高分子量分子的递送已被证明对MRSA皮肤感染有效，因此，可以设想局部递送其它生物大分子（如多肽、蛋白质和抗体等生物制剂）也是可行的。

全球有三分之一人口受牛皮癣、特应性皮炎、白癜风、红斑痤疮和粉刺等皮肤病的困扰，给个人和卫生部门带来了沉重的负担。基于抗体疗法彻底改变了严重的银屑病的治疗方法，而其副作用和成本风险远远小于在临床中表现出的优势。最近，诊所引入了几种用于治疗特应性皮炎的生物制剂，并且针对白癜风等疾病的有前景的给药方式试验表明，可用药物的数量将继续增加。然而，大多数患者表现为轻度复发性疾病，由于潜在的副作用，感染部位不一定需要全身治疗。感染部位的复发可能由于顽固的致病性免疫细胞。在这类情况下，局部沉积的生物制剂为根除或调节微环境，以促进疾病深度缓解提供了巨大潜力。

总之，通过微针在复杂的皮肤显微解剖中精确沉积药物，对于促进针对各种重要临床挑战的定制治疗具有很大的发展前景。

文章来源：麦姆斯咨询（“微流控”公众号）